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Troubles du spectre autistique (TSA)
L'autisme et les troubles du spectre autistique (TSA) sont des pathologies neuro-développementales multifactorielles complexes, sévères et hétérogènes, issues de l'interaction de plusieurs gènes avec des facteurs environnementaux et immunologiques.
Malgré les progrès considérables dans notre compréhension de l'immunobiologie associée à l'autisme, la pathogenèse de l'autisme, ainsi que les mécanismes moléculaires définis, restent incertains. L'augmentation spectaculaire de la prévalence (un garçon sur 42 et une fille sur 189) [données du CDC, Baio 2014] souligne le besoin urgent de biomarqueurs spécifiques pour faciliter le diagnostic précoce et le traitement des TSA. Les mécanismes précis des dysrégulations immunologiques sont incomplètement compris, cependant les progrès permettent d'obtenir une meilleure compréhension des déséquilibres complexes associés aux TSA. L'autisme est maintenant reconnu comme étant couramment associé à des anomalies immunologiques significatives allant du système immunitaire associé au tractus gastro-intestinal aux cellules immunitaires innées des microglies du système nerveux central.
Biomarqueurs pour l'autisme
Dysfonctionnement immunitaire dans l'autisme : une voie vers le traitement
L'autisme est un trouble complexe et cliniquement hétérogène avec un éventail de symptômes. Les résultats publiés ont identifié des changements généralisés dans les systèmes immunitaires des enfants atteints d'autisme, tant au niveau systémique que cellulaire. Dans l'ensemble, ces rapports suggèrent que l'autisme pourrait en fait être un trouble systémique avec des liens avec des réponses immunitaires anormales. Un tel dysfonctionnement du système immunitaire pourrait représenter de nouvelles cibles thérapeutiques." (Careaga et al. Neurotherapeutics 2010).
Déséquilibres des cytokines dans les troubles du spectre autistique (TSA)
Il existe de nombreux rapports de déséquilibres des cytokines dans les troubles du spectre autistique (TSA). Ces déséquilibres peuvent jouer un rôle pathogène, ou ils peuvent être des marqueurs d'influences génétiques et environnementales sous-jacentes. Les cytokines agissent principalement en tant que médiateurs de l'activité immunologique, mais elles interagissent également de manière significative avec le système nerveux. Les profils de cytokines changent de manière spectaculaire en présence d'infections, de maladies et d'expositions toxiques. Ashwood et al. (Brain Behav Immun. 2011) ont rapporté des augmentations significatives des niveaux plasmatiques de plusieurs cytokines, dont IL-1β, IL-6, IL-8 et IL-12p40 chez les sujets atteints de TSA par rapport aux témoins.
De plus, Suzuki et al. (PLoS One 2011) ont rapporté que les concentrations plasmatiques de IL-1β, IL-1RA, IL-5, IL-8, IL-12(p70), IL-13, IL-17 et GRO-α étaient significativement plus élevées chez les sujets atteints de TSA par rapport aux valeurs correspondantes des témoins appariés. Enfin, Okada et al. (Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007) et Ashwood et al. (J Neuroimmunol. 2008) ont rapporté indépendamment que les niveaux sériques du facteur de croissance transformant beta1 (TGFb1) étaient réduits chez les patients atteints d'autisme. De plus, des niveaux plus bas de TGFb1 étaient associés à des comportements adaptatifs inférieurs et à des symptômes comportementaux plus sévères, suggérant que les réponses immunitaires dans l'autisme pourraient être inadéquatement régulées en raison de réductions de TGFb1.
L'association entre les infections transmises par les tiques, la borréliose de Lyme et les TSA
Une association entre la maladie de Lyme (MLD) et d'autres infections transmises par les tiques (ITT) pendant le développement fœtal et la petite enfance avec l'autisme, les troubles du spectre autistique (TSA) et les symptômes autistiques a été notée par de nombreux cliniciens et parents. Bransfield et al. ont rédigé en 2008 un article de revue (Med Hypotheses 2008; 70: 967–74) pour rassembler des informations provenant de présentations de conférence sur cette question ainsi que d'autres sources abordant cette association. Ils ont indiqué que les données préliminaires suggèrent que la borréliose pourrait être un facteur contributif dans 20 à 30% des cas de TSA, et que Mycoplasma pathogène pourrait être un facteur contributif dans 58% des cas.
Kuhn et al. (Med Hypotheses 2012; 78: 606–15) ont suggéré que la thérapie antibiotique à long terme pourrait être un traitement efficace pour les enfants co-morbides atteints de la maladie de Lyme et de troubles du spectre autistique.
Offutt A, Breitschwerdt EB. Rapport de cas : Amélioration substantielle des troubles du spectre autistique chez un enfant ayant des troubles d'apprentissage en association avec un traitement pour les infections poly-microbiennes transmises par les vecteurs. Front Psychiatry. 2023 août 18
La prostaglandine E2 (PGE2) a été trouvée à des niveaux significativement plus élevés chez les patients autistes, enregistrant une augmentation de 91,15%
“La prostaglandine E2 (PGE2) est un composé dérivé des phospholipides membranaires et un médiateur important de la plasticité synaptique, de la réponse à la douleur, du cycle veille/sommeil et est supposée être associée à l'inflammation dans le cerveau. La PGE2 était significativement plus élevée chez les patients autistes, enregistrant une augmentation de 91,15% (El-Ansary & Al-Ayadhi ; Lipids Health Dis. 2012; 11: 160). Les prostaglandines élevées pourraient être liées aux récentes découvertes de Rossignol et Frye (Mol Psychiatry 2012; 17: 389–401) selon lesquelles la dysrégulation immunitaire/l'inflammation est le premier facteur étiologique de l'autisme.
Il est bien connu que l'autisme peut être associé à des infections virales, qui entraînent une régulation à la hausse des prostaglandines qui médient ensuite la production de fièvre. Cette suggestion pourrait étayer les cytokines inflammatoires élevées dans le plasma et le cerveau des patients autistes. L'élévation significative de PGE2 chez les patients autistes par rapport aux participants témoins appariés en âge pourrait être liée à l'exitotoxicité du glutamate, à une baisse du GABA et à une lésion amygdalienne autistique en tant que facteur lié aux anomalies sociales dans l'autisme.
Cette étude pourrait aider à répertorier la PGE2 parmi les biomarqueurs prédictifs généralement utilisés pour prédire les résultats d'un traitement spécifique. Cette étude pourrait aider à suggérer la supplémentation en acides gras polyinsaturés à longue chaîne d'oméga-3 comme stratégie pour l'intervention précoce afin d'améliorer les symptômes liés à l'inflammation pro et au stress oxydatif dans l'autisme." (De : El-Ansary A, Al-Ayadhi L. Lipids Health Dis. 2012; 11: 160)
Activité de la nagalase chez les patients atteints d'autisme : niveaux nettement plus élevés que les plages saines attendues
“Dans ce premier rapport sur l'activité de la nagalase chez les patients atteints d'autisme, il semble que la plupart des individus présentent des niveaux nettement plus élevés que les plages saines attendues. Bien que la nagalase soit un marqueur non spécifique de la dysrégulation immunitaire, ses niveaux observés dans l'autisme peuvent avoir à la fois une signification étiologique et thérapeutique. Il est important de noter que c'est aussi le premier rapport de réduction de l'activité de la nagalase dans une population autiste avec des injections de GcMAF.
Indépendamment de toute amélioration clinique immédiate, la réduction de la nagalase à des niveaux plus souhaitables est potentiellement bénéfique pour ces patients, car la nagalase est connue pour altérer les défenses immunitaires." (De : Bradstreet et al. Journal: Autism Insights 2012; 4: 31–38).
La nagalase est un composant de l'hémagglutinine virale et est libérée par l'action de la trypsine sur l'hémagglutinine. Étant donné que l'hémagglutinine est une lectine de liaison aux glycanes courante de nombreux virus (y compris les virus de la grippe, les paramyxovirus et les polyomavirus), plusieurs virus peuvent individuellement ou conjointement contribuer à l'activité de la nagalase dérivée de l'hémagglutinine dans le sang. En l'absence d'infection virale récente ou de malignités, une activité de la nagalase élevée représente probablement un marqueur de production virale de protéine d'hémagglutinine agie par l'activité de la trypsine médiée par les cellules inflammatoires; en tant que telle, elle peut représenter une persistance virale, une transcription active et une inflammation. La transcription des protéines virales est un mécanisme potentiel d'auto-immunité.
En outre, la nagalase est une enzyme qui déglycosyle la protéine Gc, également connue sous le nom de protéine de liaison à la vitamine D (VDBP), la rendant incapable de conversion en facteur de macrophage activant la protéine Gc (GcMAF) actif et empêchant ainsi sa régulation de l'activation des macrophages. Il est à noter que la carence en vitamine D, que ce soit pendant la grossesse ou pendant le développement postnatal, est un facteur de risque apparent pour l'autisme. L'impact de la nagalase sur le transport de la VDBP de la vitamine D n'est pas connu. Cependant, la carence en vitamine D est un facteur de risque connu pour l'auto-immunité.
Dans ce premier rapport sur l'activité de la nagalase chez les patients atteints d'autisme, il semble que la plupart des individus présentent des niveaux nettement plus élevés que les plages saines attendues. Bien que la nagalase soit un marqueur non spécifique de la dysrégulation immunitaire, ses niveaux observés dans l'autisme peuvent avoir à la fois une signification étiologique et thérapeutique. Il est important de noter que c'est aussi le premier rapport de réduction de l'activité de la nagalase dans une population autiste avec des injections de GcMAF.
Récepteurs cannabinoïdes dans l'autisme
“La dysrégulation du système immunitaire est bien reconnue dans l'autisme et est considérée comme faisant partie de l'étiologie de ce trouble. Le système endocannabinoïde est un régulateur clé du système immunitaire via le récepteur cannabinoïde de type 2 (CB2R) qui est fortement exprimé sur les macrophages et les cellules microgliales. Le niveau d'ARNm du récepteur cannabinoïde de type 2 (CB2) était significativement augmenté dans les PBMC des patients atteints d'autisme par rapport aux sujets sains (moyenne ± SE des unités arbitraires : 0,34 ± 0,03 contre 0,23 ± 0,02 chez les enfants autistes et les sujets sains, respectivement), tandis que les niveaux d'ARNm de CB1 et de l'hydrolase de l'amide d'acide gras étaient inchangés.
Les niveaux d'ARNm du gène de la phospholipase D hydrolysant N-acylphosphatidyléthanolamine étaient légèrement diminués Les données de cette étude indiquent le récepteur CB2 comme une cible thérapeutique potentielle pour la prise en charge pharmacologique des soins de l'autisme. Le traitement par GcMAF a permis de normaliser les différences observées dans l'expression génique dysrégulée du système endocannabinoïde du groupe autiste." (De : Siniscalco et al. J Autism Dev Disord. 2013; Siniscalco et al. J Neuroinflammation 2014).
Condition gastro-intestinal chez les enfants atteints d'autisme en corrélation avec la gravité de l'autisme
Les altérations de la flore intestinale sont maintenant considérées comme des facteurs contributifs à de nombreuses maladies chroniques telles que les allergies, les maladies auto-immunes et inflammatoires, les TSA ou les maladies dégénératives.
La microflore intestinale peut être considérée comme un organe acquis après la naissance, composé d'une grande diversité de cellules bactériennes qui remplissent différentes fonctions pour l'hôte. La microflore joue un rôle significatif dans la maturation de l'intestin, l'intégrité de l'intestin, la prévention de la colonisation bactérienne pathogène et opportuniste et module le système immunitaire. Elle est également impliquée dans la synthèse des vitamines, la production d'acides gras à courte chaîne et le métabolisme des substances cancérigènes.
Bien que la flore intestinale soit assez stable dans le temps, plusieurs facteurs peuvent perturber l'équilibre normal, entraînant une dysbiose intestinale. La microflore intestinale peut être altérée par des mécanismes immunitaires de l'hôte, l'état redox, la fonction surrénalienne, le pH intestinal, l'alimentation, le vieillissement, les médicaments, les organismes exogènes et le stress émotionnel. La dysbiose intestinale est observée dans un certain nombre de maladies chroniques telles que la maladie de Crohn, le SII, le SFC et peut être associée à des troubles du développement tels que l'autisme et le TDAH. La maladie de Lyme chronique peut imiter tous les processus de maladie, y compris le syndrome de fatigue chronique (encéphalomyélite myalgique) et la fibromyalgie. En fait, la maladie de Lyme chronique est souvent appelée le "grand imitateur".
Adams et al. (BMC Gastroenterology 2011) ont indiqué que les symptômes gastro-intestinaux étaient fortement corrélés à la gravité de l'autisme.
Parmi les quatre types de bactéries bénéfiques étudiées, les enfants autistes présentaient des niveaux beaucoup plus bas de Bifidobacterium (-45%), légèrement plus bas de Enterococcus (-16%) et des niveaux beaucoup plus élevés de Lactobacillus (+100%). Finegold et al. (Anaerobe 2012) ont rapporté que dans les selles des enfants témoins, les Firmicutes représentaient 63,6% de la flore totale, mais seulement 38 à 39% de la flore des selles des enfants autistes. Les Bactéroïdètes représentaient 30% de la flore intestinale des témoins et 51% de la flore des selles des enfants autistes. Les Actinobactéries représentaient 1,8% de la flore intestinale des enfants témoins et entre 0,4 et 0,7% de la flore des enfants autistes. Les Protéobactéries représentaient 0,5% de la flore des enfants témoins et entre 2,3 et 3,1% de la flore des enfants autistes. Dans tous les cas, la flore des témoins frères et sœurs se situait entre les valeurs des populations atteintes d'autisme et de contrôle.
En résumé, la flore fécale des enfants autistes était statistiquement significativement différente de la flore fécale des enfants en bonne santé.
Plusieurs rapports ont révélé une prévalence élevée de symptômes gastro-intestinaux, d'inflammation et de dysfonctionnement chez les enfants atteints d'autisme (étudié par Horvath and Perman, Curr Gastroenterol Rep. 2002).
Des degrés d'inflammation légers à modérés ont été trouvés tant dans la partie supérieure que dans la partie inférieure du tractus intestinal. Chez les enfants atteints de TSA, la présence de dysfonctionnement gastro-intestinal est souvent associée à une augmentation de l'irritabilité, des crises de colère, de comportements agressifs et de troubles du sommeil (étudié par Critchfield et al., Gastroenterol Res Pract. 2011).
Preuve de co-infections par Mycoplasma spp., Chlamydia et herpès virus chez les patients atteints de TSA
Nicolson et al. (J Neurosci Res. 2007; 85(5): 1143-8) ont examiné le sang de 48 patients d'Amérique centrale et du sud diagnostiqués avec des troubles du spectre autistique (TSA) et ont constaté qu'un grand sous-ensemble (28/48 soit 58,3%) de patients présentaient des preuves d'infections par Mycoplasma spp. par rapport à deux des 45 (4,7%) sujets témoins appariés en âge (rapport des cotes = 13,8, P < 0,001). Ils ont également examiné la prévalence des co-infections par C. pneumoniae (4/48 ou 8,3% positifs, rapport des cotes = 5,6, P < 0,01) et le virus de l'herpès humain-6 (HHV-6, 14/48 soit 29,2%, rapport des cotes = 4,5, P < 0,01) chez les patients atteints de TSA. Les sujets témoins présentaient également des taux faibles d'infections à C. pneumoniae (1/48 ou 2,1%) et HHV-6 (4/48 ou 8,3%), et il n'y avait pas de co-infections chez les sujets témoins.
Leurs résultats indiquent qu'un grand sous-ensemble de patients atteints de TSA présente des preuves d'infections bactériennes et/ou virales.
Infections à Yersinia et CMV chez les patients atteints de TSA
Plusieurs sous-groupes du spectre autistique sont issus de pathogènes intra-monocytaires tels que le virus de la rougeole, le cytomégalovirus, le virus herpès humain 6 et Yersinia enterocolitica. Comme le rapporte Blinstock (Med Hypotheses. 2001; 56(4): 523-31), les panels immunitaires de nombreux enfants du spectre autistique révèlent des signes d'infections atypiques et des décomptes cellulaires décalés. En association avec l'hypométabolisme cérébral et l'hypoperfusion liée aux traits, ces résultats suggèrent une hypothèse : plusieurs sous-groupes du spectre autistique sont issus de pathogènes intra-monocytaires tels que le virus de la rougeole, le cytomégalovirus, le virus herpès humain 6 et Yersinia enterocolitica.
De plus, avec beaucoup de variations inter-individuelles, leurs effets se manifestent par une hématopoïèse diminuée, une immunité périphérique altérée et une altération de la barrière hémato-encéphalique souvent accompagnée de démyélinisation. Chez certains enfants, un ou plusieurs de ces pathogènes persistent sous la forme d'une infection chronique-active, apparemment sous-clinique, ayant une signification étiologique pour les traits autistiques de l'enfant.
Au sein de ces sous-groupes, les déficiences immunitaires et les infections atypiques peuvent être traitables.
